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2014年度感染性疾病研究新进展
原作者: 李兰娟 文章来源: 《中华医学信息导报》2015年第30卷第3期 发布日期:2015-02-28

 人类健康和医学的发展史是一部与各种感染性疾病斗争的历史。每一次新发感染性疾病的出现,都导致了严重的社会恐慌和经济损失。据统计,感染性疾病(含传染病)死因占全部死因的25%以上。感染性疾病的暴发和流行仍然是我国乃至全球的主要公共卫生威胁。我国自“十·一五”以来,已经制定了一系列国家中长期科技发展规划,如实施传染病国家科技重大专项、创建感染性疾病协同创新中心等,开展感染性疾病诊治和防控研究,以保障人类健康、促进社会经济发展、维持社会稳定,并取得了一系列举世瞩目的成就。

新发传染病防治研究成就举世瞩目,但防控形势任重道远

随着气候变化、经济活动及社会因素的影响,近年来新发传染病不断涌现。新发传染病具有传染性强、传播方式复杂、传播速度惊人、危害严重等特点,容易造成地域性或国际性公共卫生问题。2013年,H7N9禽流感在我国12省市的42个地级市/地区蔓延,总的感染病例为400余例,病死率近40%。2013年1 2 月开始,西非几内亚出现埃博拉病毒病疫情,截至2014年12月31日,此次埃博拉疫情已经报告19 031例埃博拉病毒病病例,死亡7373人,病死率高达38.7%。近年来,人类对新发传染病的研究取得一系列突破性进展,但新的传染病不断出现,人类对其认识有限,在发病机制、临床诊治方面仍然有诸多棘手问题亟待解决。

1. 人感染H7N9禽流感

(1)H7N9病原基因结构、分子特征和起源研究获得重大发现。在H7N9禽流感发生伊始,我国科学家就集体协同攻关,在最短时间内确定了一种从未发现的新型重配H7N9亚型禽流感病毒。随后又很快发现活禽市场是H7N9禽流感的源头,H7N9病毒关键基因突变导致从禽向人传播,同时还发现“细胞因子风暴”是导致H7N9感染重症化的关键原因,研究结果发表于《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》等杂志。

(2)H7N9禽流感诊治研究获得重大突破。浙江大学感染性疾病诊治协同创新中心及时联合全国7个省市30家医疗机构,对中国早期111例人感染H7N9禽流感患者的人口学特征、症状、体征、实验室检查、影像学变化和自然病程等临床特征进行了系统性描述及分析研究。研究结果发表于《新英格兰医学杂志》,该研究全面揭示H7N9禽流感感染的临床特征,为全球认识H7N9禽流感的发病规律、建立规范的诊疗体系提供了支持,对于H7N9流感重症及危重症病例的早期预警具有极为重要的临床意义。笔者领衔的研究团队针对危重症患者进展迅速,在2~3 d内出现重症肺炎和多器官衰竭等难点,创建了“四抗二平衡”治疗策略:抗病毒,及时消除病原体;抗休克,维持全身脏器的有效灌注;抗低氧血症和多器官功能障碍综合征(MODS),维持生命体征;抗感染,控制继发感染;维持水电解质酸碱平衡和维持体内微生态平衡,减少细菌移位。同时,创造性地将李氏人工肝系统应用于H7N9禽流感危重症患者救治,有效清除“细胞因子风暴”,显著降低病死率。

( 3 ) 成功研制我国首个H7N9病毒疫苗种子株,结束了一直以来我国流感疫苗种子株依赖国外进口的历史。浙江大学联合香港大学科研人员协同攻关,以分离到的H7N9病毒株为模板克隆了H7N9特异的抗原片段cDNA,以pHW2000为表达载体,利用反向遗传学技术成功构建重组H7N9流感病毒疫苗株种子(A/ZJU01/PR8/2013)。进而在9日龄鸡胚大量扩增,成功获得该病毒第1代疫苗株。H7N9疫苗种子株经基因测序鉴定确认后在无特异病原体(SPF)鸡胚内进行传代扩增。经中国食品药品检定研究院严格检定,该疫苗株各项指标均符合流感疫苗种子批的要求,与世界卫生组织(WHO)来源的疫苗株同等质量。

2. 埃博拉出血热

(1)埃博拉疫情的发现与流行病学规律。几内亚、利比里亚、塞拉利昂、马里、美国、尼日利亚、塞内加尔与西班牙8个国家都出现过埃博拉确诊病例。目前研究显示,非洲的果蝠很可能是埃博拉病毒的自然储存宿主,既往暴发疫情提示埃博拉病毒可从猩猩、果蝠等动物直接传播给人类。当埃博拉病毒在人群中暴发时,继发病例主要通过接触患者或其尸体而感染,也有因公用未消毒的注射器而感染的报告。在此次疫情中,首次证实了埃博拉病毒可以通过近距离飞沫传播感染。

(2)埃博拉出血热的诊断与治疗进展。针对埃博拉病毒的实验室诊断方法主要有两类,即检测病毒颗粒或抗原、检测特异性抗体。抗原和抗体检测主要用酶联免疫法(ELISA法),检测IgM抗体还可用捕获ELISA法。检测病毒核酸主要采用RT-PCR法,但传统RT-PCR法会因易污染而出现假阳性结果,所以推荐实时荧光定量PCR法(Real-timeRT-PCR)。2014年8月5日,美国食品药品监督管理局(FDA)紧急批准美国国防部开发的RealtimeRT-PCR试验(EZ1 rRTPCRAssay)用于检测疑似患者的临床标本。目前,FDA已紧急批准两项抗埃博拉病毒药物可用于研究性治疗,即基于单克隆抗体的药物ZMapp和基于siRNA的药物TKM-Ebola。其中ZMapp是由美国与加拿大联合研制的药物,包含3种人源化的单克隆抗体,通过植物细胞表达系统(烟草属)表达生产。该药物是优化的鸡尾酒疗法,包含针对埃博拉病毒最有效的单克隆抗体MBO03和ZMAB,通过与病毒多个关键致病位点结合,从而使人体获得保护。我国军事医学科学院研制的针对埃博拉病毒RNA聚合酶的小分子抑制剂“jk-05”也获得了军队特需药品批件,这些举措将有助于加快抗埃博拉病毒药物的研发进程。此外,恢复期血浆疗法也对少量患者有效。然而,这些药物和疗法尚处于早期研究阶段,其安全性和有效性缺乏足够的科学证据,短期内大规模推广的可能性不大。

病毒性肝炎诊治及其慢性化与重症化机制研究取得新进展
1. 慢性乙型肝炎(乙肝)社区综合化管理与防治

我国科技重大专项“重大传染病防治”示范区课题取得了一系列丰硕成果。

(1)采用乙肝疫苗免疫新模式,探明了不同人群乙肝疫苗最佳接种剂量。新生儿接种10 μg乙肝疫苗,成人接种20 μg乙肝疫苗,成人免疫失败使用60 μg乙肝疫苗;优化疫苗接种程序,证明“0、1、3~12”程序可提高接种应答率增强保护效果。

(2)创建“乙肝三免费”(免费健康体检、免费接种乙肝疫苗、免费乙肝抗病毒治疗)策略,并在浙江省仙居等示范县区开展试点工作。在现有的免疫基础上扩大接种人群,对包括成人在内的易感人群主动接种乙肝疫苗,建立乙肝免疫屏障,可以有效减少乙肝的易感人群,控制乙肝病毒的传播,从而降低乙肝的新发感染率。而对乙肝患者的免费抗病毒治疗,既可以减轻乙肝患者的经济负担,提高治疗依从性和规范化治疗比例,又可以最终降低合作医疗和医保资金的支付压力。

2. 乙肝抗病毒联合治疗

目前认为,使用拉米夫定联合阿德福韦酯可有效地抑制乙肝病毒的脱氧核糖核酸(HBVDNA)的复制,减少两者单药耐药的风险。对于阿德福韦酯耐药的慢性乙肝患者,与替比夫定联合治疗比使用恩替卡韦单药治疗在乙肝e抗原(HBeAg)的血清学转换率上有明显升高。研究报道,恩替卡韦与阿德福韦酯联合治疗可以作为对多种核苷类似物耐药患者有效而安全的补救疗法,特别是对替诺福韦也耐药的患者,但应注意阿德福韦酯长期应用过程中出现的骨质疏松、肾功能损害等问题。

3. 乙肝慢性化与重症化机制

研究阐明了乙肝病毒前S2基因变异与肝病进展关系,乙肝病毒前S2区全长165 bp,编码前S2蛋白的55个氨基酸。研究发现,HBV PreS2区基因变异的感染者中,HBV DNA复制与乙肝表面抗原分泌似乎是分离的,尤其在隐匿性肝炎中。HBV PreS2变异可导致病毒生物学特性改变而影响疾病转归;改变机体免疫应答,引起免疫逃逸,还可使病毒复制水平增高、HBV具有更强的致病性,更易导致乙肝慢性化、重症化,甚至癌变,从而影响慢性肝病的进展。

4. 重症乙肝治疗技术
我国科学家针对重症乙肝治疗的国际性难题取得了一系列突破:(1)创建独特有效的、具有自主知识产权的李氏人工肝系统(Li-ALS),治疗肝衰竭获重大突破,重型肝炎(肝衰竭)病死率由75.0%~80.0%降至44.8%;(2)首创李氏人工肝联合肝移植治疗重症肝病新理论、新方案和新技术,创建重症肝病肝移植预后评估与预警体系,实现肝癌肝移植杭州标准新突破,引领中国肝移植发展并走向世界;(3)在国际上率先提出“低剂量乙肝免疫球蛋白(HBIG)联合核苷类似物预防乙肝复发新方案”,移植术后1年乙肝复发率从27.4%降低至13.5%,成果被斯坦福大学、密歇根大学医学中心等14家国际医学中心应用和推广,已成为国际性预防肝移植后乙肝复发的标准方案;(4)首创肝移植后乙肝复发预测模型(MERB),该模型预测移植术后乙肝复发的准确性达93%,有助于对乙肝高复发风险患者术后及时采取针对性预防措施,使肝移植术后3年乙肝复发率进一步降低至2.1%;(5)肝炎慢性化、重症化过程中的病毒学、免疫学规律和特征研究获得新突破,获得了一系列肝炎重症化过程中的预警、预测标志物,肿瘤标志物和药物靶标研究也有重大发现;(6)编写了《肝衰竭诊疗指南》《非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南》《慢加急性肝衰竭专家共识》《慢性乙型肝炎核苷类药物联合治疗专家共识》等指南和专家共识,规范了全国肝衰竭与人工肝诊疗标准。

艾滋病预防和治疗研究仍任重道远

1. 艾滋病防治“快速计划”和路线图

2014年7月,第20届国际艾滋病大会召开。基于此,联合国艾滋病规划署于11月宣布,若实现5年快速计划的目标,能在2030年前避免近2800万新增人类免疫缺陷病毒(HIV)携带者,即可于2030年前在全球根除艾滋病。“快速计划”的目标之一为“90-90-90”——90%HIV携带者知道其属HIV阳性,90%确诊的艾滋病患者接受治疗,90%接受治疗的病毒携带者知道抗逆转录病毒药物可抑制病毒的扩散。根据规划署的估计数据,截止到2014年6月,全球服用抗逆转录病毒药物的HIV感染者有1360万,相比2010年的500万有明显提高,但离目标相距甚远。另一目标是到2020年,将每年新增感染HIV的人数降至50万。

2. 美国CDC发布更新版HIV预防指南

美国疾病控制预防中心(CDC)于2014年12月12日发表了一份综合性指南,全称“2014美国成人与青少年HIV患者预防传播指南”,随附一篇针对临床工作人员的指南摘要。新版指南基于2003版指南中的4条建议所做的更新与扩展包括:(1)艾滋病毒传播可能性的行为筛查;(2)性传播疾病筛查及治疗;(3)艾滋病合作伙伴机构;(4)医疗及社会机构转诊制度。新版指南新增7条建议包括:(1)个人、社会、结构、伦理、法律及纲领性因素影响HIV传播和服务;(2)HIV感染治疗的联动机制及保留;(3)辅助生殖技术(ART);(4)持续ART的方法;(5)男性、女性生殖保健;(6)妊娠相关服务;(7)监管、评估、改进HIV感染预防及护理质量的方法以及控制HIV传播途径。

3. 艾滋病的治疗药物研究进展缓慢

被医学界称作艾滋病“治愈”范例的“密西西比婴儿”,于2014年7月10日被宣布病情复发,初现希望的“抗艾”事业再遇重挫。这说明与一些乐观人士所认为的相反,早期治疗方案仍不足以彻底消灭HIV。在此之前半年,另一种被寄予厚望的骨髓移植疗法也宣告失败。当时,美国波士顿布莱根妇女医院的医生宣布,2例接受骨髓移植的艾滋病患者似乎被治愈,但在停药几个月后病毒在他们体内均出现反弹。这显示出HIV在人体内“潜伏”得比科学家此前预想的更深、更持久,除血液之外可能还有其他“藏身地”。事实上,虽然抗逆转录病毒药物能抑制HIV在血液中的活动,但这些病毒依然能在人体内脏和脑部找到“藏身之处”。但艾滋病从30年前的“死刑”变成今天的可控慢性病,许多艾滋病患者的预期寿命可接近正常人。

艾滋病疫苗依然非常遥远。何大一的研究团队于2014年3月4日在逆转录病毒和机会性感染大会报告说,他们开发出了一种名为GSK744LA的新型药物,将来人们只要打一针,就可能3个月不被HIV感染。早在2012年7月,FDA就已经批准首个预防HIV在高风险人群中感染和传播的口服型药物特鲁瓦达(truvada)上市。但特鲁瓦达的短板在于其作用时效短,必须日服1粒才能有效防御,难以在易感人群中大规模普及。GSK744LA虽然还没有进行人体测试,但用猕猴进行的实验表明,注射该药后,猕猴可在接近3个月之内不被直肠内接种的HIV感染。

抗病毒药物目前仍是艾滋病患者控制病情的首选,但价格、不良反应和耐药性的形成,都使得药物的疗效显得不尽如人意。有专家在《新英格兰医学杂志》上提出了新的策略,通过对HIV感染者血液中的免疫T细胞进行基因改造来控制HIV水平,最终可达到功能性治愈的目的。

微生态研究取得突破性进展

1. 肝硬化与肠道菌群

2014年,笔者带领的浙江大学感染性疾病诊治协同创新中心研究团队在《自然》杂志报道了肝硬化患者肠道菌群研究重大发现,揭示了肠道菌群与肝硬化的秘密:(1)全球首次建立了肝硬化患者的肠道菌群基因集。该基因集包含269万个基因,其中36.1%即97万个为首次发现。通过与欧洲、美国及中国糖尿病患者3个基因集比较,发现了肝硬化患者肠道菌群基因集中有79万个独特基因。(2)阐明了肝硬化患者的肠道菌群结构变化。在属的水平上,肝硬化组的拟杆菌属含量比健康人组明显减少;韦荣球菌属、链球菌属、梭状芽孢杆菌属及普氏菌属含量显著增多。(3)发现28种细菌与肝硬化密切相关。通过基因标记物的聚类分析,发现了28种细菌与肝硬化密切相关(其中多个细菌是在肝硬化患者中首次发现),38种与健康人密切相关。(4)首次发现肝硬化患者口腔菌侵入到肠道,而健康人中没有此现象,这可能对肝硬化发生发展产生重要影响。(5)发现了15个高特异性和灵敏性的微生物基因,建立了疾病预测模型。该模型不仅有助于肝硬化诊断,还可用于肝硬化疗效的评估。

2. 肠道微生态与肝炎的免疫互相作用机制

在实验小鼠ConA肝炎模型的基础上,通过病原菌沙门菌和链球菌分别对小鼠肠道微生态进行干预,发现病原菌加重了ConA肝炎的发生发展,主要表现为:与ConA单独处理组相比,病原菌组出现大面积的坏死和炎性细胞浸润,同时血清中的丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平显著升高。病原菌组小鼠的小肠中树突状细胞显著被活化,进而可以促进自然杀伤(NK)T细胞对肝实质细胞的杀伤。经病原菌和树突状细胞显著活化NKT细胞产生的肿瘤坏死因子-α能力显著高于未被显著活化的NKT细胞。该发现对于深入揭示肠道微生态失衡与肝病发生发展的因果关系及互相作用机制具有重要意义。

3. 肠道微生态与肝移植感染
肝移植是终末期肝病治疗的手段,术后感染防治是重要环节之一。通过对肝移植围手术期患者的肠道微生态研究,发现术后发生隐球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌等感染者,肠道微生态被严重破坏,其中,厚壁菌门尤其是双歧杆菌、丁酸菌、乳杆菌在术后菌群急剧下降。肝脏缺血预处理能够改善肝移植后肠道微生态,肝脏缺血预处理,提高了移植后肠道菌群的多样性指数和物种丰度。尽管大量免疫抑制剂会引起肠道微生态失衡,但适量的免疫抑制剂能够在肝移植排斥患者肠道内,诱导出相对稳定的肠道微生态。该研究全面阐述了肝脏移植前后微生态变化及其与感染发生发展的机制,对于全球器官移植感染的防治具有重要的理论借鉴意义和实际应用价值。

细菌耐药危机

1. 耐药菌感染问题

WHO2014年发布全球死因数据表明,在全球十大死因疾病中,下呼吸道感染、HIV/获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、腹泻病、结核病分列第4、6、7和10位,其中下呼吸道感染、腹泻病和结核病多属于细菌性感染。而各种医院感染,尤其是耐药菌感染成为细菌性感染病的新挑战。抗生素耐药问题在近年愈加恶化,WHO认为当前抗生素耐药已到了危机时刻,一系列令人担忧的病原菌正在逐渐耐药,甚至有可能导致无药可治,一个“后抗生素”的世界可能很快会成为现实。

2. 细菌耐药控制

根据英国首相经济学顾问的调查报告,如果细菌耐药不加遏制,到2050年,全球每年将有1000万人死于耐药菌感染,每年经济损失将高达100万亿美元。控制耐药需要全球共同努力,美国、英国、欧盟等已经在此方面采取协调措施,WHO在12月发布了耐药控制全球行动计划(草案),拟于2015年世界卫生大会全球各国签署。中国国家自然科学基金委员会与瑞典研究理事会在抗生素及耐药性领域联合资助4个国际合作研究项目。美国政府也在2014年9月向抗生素耐药宣战,并成立了实施这一战略的特别小组。此外,美国政府还设立了2000万美金的奖励,鼓励人们开发针对抗生素抗菌性的快速诊断测试。

3. 抗菌药物临床合理使用

规范地使用抗生素是控制抗菌药物耐药的关键所在,要实现这一目标首先需要明确医疗机构在抗生素使用中存在的主要问题。2014年浙江大学传染病诊治国家重点实验室一项发表在《美国医学会内科杂志》上的研究显示,中国基层医疗单位存在严重的抗菌药物滥用问题,抗生素规范使用有待进一步加强。52.9%的门诊处方中含有抗菌药物,其中规范使用的为39.4%。而住院病历显示,77.5%的患者接受了抗菌治疗,而其中只有24.6%属于规范使用。

文章来源:《中华医学信息导报》2015年第30卷第3期